Resveratrol: En kraftfull antioxidant som kan gynna mental hälsa

Vad är Resveratrol?

Resveratrol (RSV) är en naturligt förekommande polyfenol som fungerar som ett fytoöstrogen. Det finns i bär, nötter, druvor och andra växtkällor som används ofta i asiatisk medicin. Ackumulerande forskningsresultat från djur- och människoförsök stöder att resveratrol kan ha fördelaktiga effekter på en mängd olika medicinska och psykiatriska störningar medierade av antiinflammatoriska och antioxidant effekter, men resultaten från de flesta kliniska prövningar på människor begränsas av studiedesignbrister och liten provstorlek. Eftersom resveratrol kan resultera i liknande förändringar i genuttryck inducerat av kalorirestriktion undersöks det för dess potentiella effekter på att förlänga livslängden, men resultaten av icke-mänskliga primatstudier är inkonsekventa. 

Hur fungerar Resveratrol?

Gynnsamma effekter av resveratrol på humör, ångest och kognitiv funktion kan förmedlas av en mängd olika mekanismer. Ackumulerande forskningsresultat stöder att resveratrol har skyddande effekter mot neurodegenerativa sjukdomar och kan bromsa progressionen av kognitiva symtom. Fynd från djurstudier tyder på att resveratrol kan ha neuroprotektiva effekter på Parkinsons sjukdom, Huntingtons sjukdom, multipel skleros, Alzheimers sjukdom och andra neurodegenerativa sjukdomar. Fynd från in vivo-studier tyder på att resveratrol-inducerade antidepressiva och ångestdämpande effekter medieras av hämning av fosfodiesteras 4. En nyligen publicerad studie rapporterade att resveratrol förebyggde och reverserade oxidativ skada på proteiner och lipider i många hjärnregioner i en djurmodell av mani. De fördelaktiga effekterna av resveratrol på Alzheimers sjukdom kan förmedlas av dess roll för att minska risken för metaboliskt syndrom vilket resulterar i minskad inflammation i kroppen och hjärnan, cerebral arteriell vasodilatation och direkta neuroprotektiva effekter på hjärnregioner i medial cortex och hypotalamus. Slutligen inducerar resveratrol epigenetiska förändringar i DNA, vilket möjligen minskar risken för att utveckla olika typer av kronisk sjukdom.

Hur kan Resveratrol gynna kognitiv funktion?

Ackumulerande fynd från djur och några kliniska prövningar på människor har lett till ökat intresse för resveratrol för att förbättra kognitiv funktion hos friska vuxna och som en potentiell behandling av Alzheimers sjukdom och andra degenerativa neurologiska störningar.

Hittills är fynd från studier om kognitiva effekter av resveratrol och andra fytoöstrogener i friska populationer inkonsekventa, vilket möjligen återspeglar skillnader i dosering, studietid och tester som används för att bedöma kognitiv funktion. Friska män som fick kortvarig behandling med resveratrol (250 till 500 mg) upplevde dosberoende ökningar i cerebralt blodflöde men upplevde inte förbättringar i kognitiv funktion. I en 4-veckors studie rapporterade friska vuxna behandlade med resveratrol 500 mg en signifikant minskning av trötthet men inga förändringar i kognitiv prestanda. I en 26-veckors studie upplevde friska överviktiga äldre vuxna som behandlades med en kombinerad regim av resveratrol och quercetin förbättringar i minnet och visade sig ha förbättrad funktionell anslutning i hippocampus och högre cerebral glukosmetabolism. Resveratrol kan ha kognitiva förbättrande effekter hos friska äldre vuxna. En systematisk genomgång av 23 randomiserade kontrollerade studier fann små till medelstora effektstorleksförbättringar i kognitiv funktion hos äldre män och postmenopausala kvinnor som tog resveratrol 150 till 200 mg/dag i minst 14 veckor. Förbättrad kognitiv funktion korrelerades med förbättrat cerebralt blodflöde.

Polyfenoler inklusive resveratrol och andra är föremål för ökande forskningsintresse på grund av deras potentiella roll för att förebygga Alzheimers sjukdom, men detta arbete är fortfarande i ett mycket tidigt skede och få kliniska prövningar på människor har gjorts. I en placebokontrollerad dubbelblind multicenter 52-veckors fas 2-studie som undersökte resveratrol avseende säkerhet och tolerabilitet randomiserades individer (N=119) med diagnosen mild till måttlig Alzheimers sjukdom (AD) till placebo jämfört med resveratrol. Individer som behandlades med resveratrol startades med 500 mg/dag och ökade med 500 mg var 13: e vecka till maximalt 2000 mg/dag. Data som samlats in under studien inkluderade biomarkörer för AD, volymetrisk MR och kliniska resultat. Individer i resveratrol-gruppen visade sig ha långsammare minskningar i CSF-nivåer av biomarkörer som kan återspegla den minskade ackumuleringen av amyloid-beta i hjärnan. Signifikant hade resveratrol-gruppen också minskade nivåer av MMP-9, en biomarkör associerad med ökad risk för neurodegenerativa processer associerade med AD. Detta fynd tyder på att resveratrol spelar en direkt neuroprotektiv roll genom att minska permeabiliteten hos blod-hjärnbarriären för proinflammatoriska molekyler. De vanligaste rapporterade biverkningarna var illamående, diarré och viktminskning. I en retrospektiv studie visade analys av en undergrupp av individer med AD som hade fått resveratrol i (ovan) fas II-studien en markant förbättring av CSF och plasma biomarkörer jämfört med placebogruppen och förbättrade poäng på mått på dagliga livsaktiviteter (ADL). Ytterligare studier behövs för att tolka betydelsen av förändringar i biomarkörer av AD associerade med resveratrol.  

Resveratrol och depression

Forskning om resveratrol som en potentiell behandling av deprimerat humör är i ett mycket tidigt skede. Fynd från in vivo- och djurstudier tyder på att resveratrol har neuroprotektiva effekter mot patologiska förändringar i hjärnan medierade av oxidativ stress och inflammation som kan manifestera sig som ett deprimerat humör. Dessa fynd har lett till nyligen ökat intresse för resveratrol som ett potentiellt antidepressivt medel.  

Är Resveratrol säkert? 

Resveratrol tolereras i allmänhet väl vid vanliga rekommenderade doser. De vanligaste biverkningarna av resveratrol är diarré, illamående och viktminskning. Mer allvarliga biverkningar har rapporterats vid höga doser upp till 2000 mg två gånger dagligen. Biverkande läkemedelsinteraktioner har inte rapporterats, men höga doser av resveratrol är kända för att hämma cytokrom P450-enzymer vilket resulterar i potentiella interaktioner med många läkemedel. 

Hur man får ut det mesta av att komplettera med Resveratrol 

Ett viktigt pågående forskningsområde handlar om att utveckla produkter med större biotillgänglighet för att förstärka de potentiella fördelaktiga effekterna av resveratrol på kropp och hjärna. När det tas ensam kan de potentiella kognitiva fördelarna med resveratrol begränsas av dess låga biotillgänglighet på grund av dess låga stabilitet, snabb oxidation vid exponering för värme och ljus, låg vattenlöslighet och även dess höga upptagningshastighet i levern. Fynd från in vivo- och djurstudier tyder på att både biotillgänglighet och effekt av resveratrol för olika kliniska indikationer kan förbättras när det tas i kombination med andra naturliga produkter. En ny studie fann att kombination av resveratrol med piperin signifikant ökade biotillgängligheten i hjärnan och resulterade i ökat cerebralt blodflöde men förbättrade inte kognitiv funktion eller humör. Stora djur- och människoförsök behövs för att belysa hur genetiska skillnader, ålder, kön, kost och variation i mikrobiomet påverkar biotillgängligheten av resveratrol. Interindividuella skillnader i biotillgänglighet innebär att den minimala effektiva dosen av resveratrol - som tas ensam eller i kombination med andra naturliga produkter eller som ett komplement till läkemedel - måste utvärderas från fall till fall.

Ansträngningar pågår för att förbättra biotillgängligheten av resveratrol genom nya leveranssystem och halvsyntetiska derivat inklusive nanoinkapsling i lipidnanobärare eller liposomer, nanoemulsioner och andra tillvägagångssätt. Lovande tidiga fynd har rapporterats, men fler in vivo-studier behövs för att identifiera tillvägagångssätt som är både lämpliga och säkra för klinisk användning. 

Resveratrol är en lovande förening 

Resveratrol är lovande som en viktig framtida icke-farmakologisk behandling av många medicinska och neuropsykiatriska störningar. Forskning om resveratrol som en potentiell behandling av kognitiv nedgång i Alzheimers sjukdom, andra neurodegenerativa sjukdomar och deprimerat humör är fortfarande i ett tidigt skede. Hittills kommer de flesta forskningsbevis från djurstudier. Endast ett fåtal kliniska prövningar på människor har gjorts, mestadels på friska patienter. Stora, långsiktiga placebokontrollerade kliniska prövningar på människor behövs för att utvärdera säkerhetsprofilen för resveratrol, ytterligare karakterisera potentiella interaktioner med andra naturliga produkter eller läkemedel, identifiera preparat som ökar biotillgängligheten och bestämma optimala säkra doser för medicinska och neuropsykiatriska störningar.

Referenser:

1. Adeghate E, Donath T, Adem A. (2013) Alzheimers sjukdom och diabetes mellitus: har de något gemensamt? Curr Alzheimer Res.; 10:609-617. 
2. Amri A, Chaumeil JC, Sfar S, Charrueau C. (2012) Administrering av resveratrol: Vilka formuleringslösningar för biotillgänglighetsbegränsningar? J Kontrollutgåva.; 158:182—193. 
3. Baur JA, Sinclair DA. (2006) Terapeutisk potential för resveratrol: bevis in vivo. Nat Rev Drug Diskov.; 5:493-506. 
4. Blanchet J, Longpre F, Bureau G, Morissette M, DiPaolo T, et al (2008) Resveratrol, en rödvinspolyfenol, skyddar dopaminerga neuroner i MPTP-behandlade möss. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry.; 32:1243—1250. 
5. Chimento, A., De Amicis, F., Sirianni, R., Stefania, M. et al (2019) Framsteg för att förbättra oral biotillgänglighet och fördelaktiga effekter av resveratrol  J Mol Sci.; 20 (6): 1381.
6. Colman RJ, Beasley TM, Kemnitz JW, Johnson SC, Weindruch R, Anderson RM. (2014) Kaloribegränsning minskar åldersrelaterad dödlighet och dödlighet av alla orsaker hos rhesusapor. Nat Commun.; 5:3557. 
7. Cottart CH, Nivet-Antoine V, Beaudeux JL. (2014) Granskning av senaste data om metabolism, biologiska effekter och toxicitet av resveratrol hos människor. Mol Nutr Food Res.; 58:7 —21. 
8. De Santi SC, Pietrabissa A, Spisni R, Mosca F, Pacifici GM. (2000) Sulfatering av resveratrol, en naturlig förening som finns i vin, och dess hämning av naturliga flavonoider. Xenobiotica.; 30:857—866.
9. Dhakal S, Kushairi N, Phan CW, Adhikari B, Sabaratnam V., et al (2019) Dietpolyfenoler: En multifaktoriell strategi för att rikta in sig på Alzheimers sjukdom. Int J Mol Sci.; 20 (20). sid: E5090. 
10. Farhan M, Ullah MF, Faisal M, Farooqi AA, Sabitaliyevich UY, et al (2019) Differentiell metylering och acetylering som den epigenetiska grunden för Resveratrols anticanceraktivitet. Läkemedel (Basel). 13; 6 (1). pii: E24.
11. Foti Cuzzola V, Ciurleo R, Giacoppo S, Marino S, Bramanti P. (2011) Resveratrols roll och dess analoger vid behandling av neurodegenerativa sjukdomar: fokus på de senaste upptäckterna. Läkemedelsmål för CNS Neurol Disord.; 10:849—862. 
12. Johnson JJ, Nihal M, Siddiqui IA, Scarlett CO, Bailey HH, et al (2011) Förbättra biotillgängligheten av resveratrol genom att kombinera den med piperin. Mol Nutr Food Res.; 55:1169-1176. 
13. Kennedy DO, Wightman EL, Reay JL, Lietz G, Okello EJ, et al (2010) Effekter av resveratrol på cerebrala blodflödesvariabler och kognitiv prestanda hos människor: en dubbelblind, placebokontrollerad, crossover-undersökning. Jag är J Clin Nutr.; 91:1590—1597. 
14. Kim D, Nguyen MD, Dobbin MM, Fischer A, Sananbenesi F, et al (2007) SIRT1 deacetylas skyddar mot neurodegeneration i modeller för Alzheimers sjukdom och amyotrofisk lateral skleros. EMBO J.; 26:3169 —3179. 
15. Kumar P, Padi SS, Naidu PS, Kumar A. (2006) Effekt av resveratrol på 3-nitropropionsyrainducerade biokemiska och beteendeförändringar: möjliga neuroprotektiva mekanismer. Behav Pharmacol. 17:485-492. 
16. La Porte C, Voduc N, Zhang G, Seguin I, Tardiff D, Singhal N, Cameron DW. (2010) Steady-State farmakokinetik och tolerabilitet för trans-resveratrol 2000 mg två gånger dagligen med mat, quercetin och alkohol (etanol) hos friska människor. Clin Pharmacokinet.; 49:449-454. 
17. Mattison JA, Roth GS, Beasley TM, Tilmont EM, Handy AM, et al (2012) Påverkan av kaloribegränsning på hälsa och överlevnad hos rhesusapor från NIA-studien. Natur.; 489:318-321. 
18. Maturitas. 2014 mars; 77 (3): 209-20. Fytoöstrogener och kognitiv funktion: en översyn. Soni M1, Rahardjo TB2, Soekardi R2, Sulistyowati Y2, Lestariningsih2, Yesufu-Udechu A3, Irsan A4, Högervorst E5.
19. Menegas S, Ferreira CL, Cararo JH, Gava FF, et al (2019) Resveratrol skyddar hjärnan mot oxidativ skada i en dopaminerg djurmodell av mani. Metab Brain Dis.; 34 (3): 941-950.
20. Mercken EM, Carboneau BA, Krzysik-Walker SM, de Cabo R. (2012) Av möss och män: fördelarna med kaloribegränsning, träning och mimetika. Åldrande Res Rev.; 11:390-398. 
21. Miller RA, Harrison DE, Astle CM, Baur JA, Boyd AR, et al (2011) Stark R. Rapamycin, men inte resveratrol eller simvastatin, förlänger livslängden för genetiskt heterogena möss. J Gerontol A Biol Science Med Science; 66:191-201. 
22. Moussa C, Hebron M, Huang X, Ahn J, Rissman RA., et al (2017) Resveratrol reglerar neuroinflammation och inducerar adaptiv immunitet vid Alzheimers sjukdom. J Neuroinflammation. 2017 januari 3; 14 (1) :1. 
23. Pearson KJ, Baur JA, Lewis KN, Peshkin L, Price NL, et al (2008) Resveratrol försenar åldersrelaterad försämring och efterliknar transkriptionella aspekter av kostbegränsning utan att förlänga livslängden. Cellmetab.; 8:157-168. 
24. Popat R, Plesner T, Davies F, Cook G, Cook M, et al (2013) En fas 2-studie av SRT501 (resveratrol) med bortezomib för patienter med återfallande och/eller refraktärt multipelt myelom. Br J Hematol.; 160:714—717. 
25. Santos AC, Veiga F, Ribeiro AJ. (2011) Nya leveranssystem för att förbättra biotillgängligheten av resveratrol. Expert Opin Drug Deliv. 2011 aug; 8 (8): 973-90. 
26. Shindler KS, Ventura E, Dutt M, Elliott P, Fitzgerald DC, Rostami A. (2010) Oral resveratrol minskar neuronskador i en modell av multipel skleros. J Neurooftalmol.; 30:328 —339. 
27. Smoliga JM, Colombo ES, Campen MJ. (2013) Ett hälsosammare tillvägagångssätt för kliniska prövningar som utvärderar resveratrol för primärt förebyggande av åldersrelaterade sjukdomar i friska populationer. Åldrande (Albany NY).; 5:495-506. 
28. Soni M, White LR, Kridawati A, Bandelow S, Hogervorst E. (2016) Fytoöstrogenkonsumtion och risk för kognitiv nedgång och demens: Med hänsyn till sköldkörtelstatus och andra möjliga medlare. J Steroid Biochem Mol Biol.; 160:67-77.
29. Stark R, Miller RA, Astle CM, Baur JA, de Cabo R, et al (2013) Utvärdering av resveratrol, grönt te-extrakt, curcumin, oxaloättiksyra och medelkedjiga triglyceridolja på livslängden hos genetiskt heterogena möss. J Gerontol A Biol Sci Med Sci.; 68:6 —16. 
30. Sun AY, Wang Q, Simonyi A, Sun GY. (2010) Resveratrol som ett terapeutiskt medel för neurodegenerativa sjukdomar. Mol Neurobiol.; 41:375—383. 
31. Zhu X, Li W, Li Y, Xu W, Yuan Y, et al (2019) De antidepressiva och ångestdämpande effekterna av resveratrol: Inblandning av fosfodiesteras-4D-hämning. Neurofarmakologi. 15; 153:20-31.
32. Turner RS, Thomas RG, Craft S, van Dyck CH, Mintzer J. et al (2015) En randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad studie av resveratrol för Alzheimers sjukdom.  Neurologi. 2015 oktober 20; 85 (16): 1383-91. 
33. Wang F, Wang J, An J, Yuan G, Hao X, Zhang Y., (2018) Resveratrol förbättrar depressiv störning genom den Netrin1-medierade extracellulära signalreglerade kinase/cAMP-signaltransduktionsvägen. Mol Med Rep.; 17 (3) :4611-4618.
34. Wightman EL, Haskell-Ramsay CF, Reay JL, Williamson G, Dew T., et al (2015) Effekterna av kroniskt trans-resveratrol-tillskott på aspekter av kognitiv funktion, humör, sömn, hälsa och cerebralt blodflöde hos friska, unga människor. Br J Nutr. 14; 114 (9): 1427-37.
35. Wightman EL, Reay JL, Haskell CF, Williamson G, Dew TP, Kennedy DO. (2014) Effekter av resveratrol ensam eller i kombination med piperin på cerebrala blodflödesparametrar och kognitiv prestanda hos människor: en randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad, cross-over-undersökning. Br J Nutr.; 112:203—213. 
36. Witte AV, Kerti L, Margulies DS, Floel A. (2014) Effekter av resveratrol på minnesprestanda, hippocampal funktionell anslutning och glukosmetabolism hos friska äldre vuxna. J Neurosci.; 34:7862—7870. 
37. Zaw, T., Howe, P., Wong, R. (2017) Förbättrar fytoöstrogentillskott kognition hos människor? En systematisk översyn. Ann NY Acad Sci.; 1403 (1): 150-163.