DHEA, testosteron och åldersrelaterad kognitiv hälsa

Dehydroepiandrosteron (DHEA) är en föregångare till testosteron och andra androgena hormoner och har många viktiga roller i fysiologi inklusive modulering av kognition, aptit och sexuellt beteende. Serumnivåerna av DHEA och dess sulfatform DHEA-S minskar gradvis med åldrandet och når sina lägsta nivåer under det sjunde decenniet. En gradvis minskning av serum DHEA nivåer resulterar i minskad syntes av testosteron, vilket är förknippat med en mängd olika fysiska, emotionella och kognitiva symtom som trötthet, viktminskning, deprimerat humör, irritabilitet och minnesproblem. Dessa symtom orsakas av minskningar av fördelaktiga effekter av testosteron på olika delar av hjärnan som modulerar kognitiv och emotionell funktion inklusive amygdala och hypotalamus. 

Djurstudier har visat att exogen DHEA och DHEA-S har gynnsamma effekter på immun- och kardiovaskulära system. Båda prohormonerna har också neuroprotektiva, antioxidant och antiinflammatoriska effekter i hjärnan, främjar neurogenes och ökar syntesen och frisättningen av katekolaminneurotransmittorerna noradrenalin och dopamin. DHEA används ofta i västerländsk medicin för att självbehandla nedgång i kognitiv funktion i samband med normalt åldrande. 

Vad har forskningen att säga om DHEA och kognitiv funktion?

Många studier har rapporterat förbättringar i arbetsminne, visuell medvetenhet, visuomotorisk fingerfärdighet och uppmärksamhet hos friska vuxna som svar på DHEA. Dessa fördelaktiga effekter kan förmedlas av DHEA-inducerad kortikal plasticitet som förbättrar neurala processer som ligger till grund för visuell uppmärksamhet. Forskningsresultat om effekterna av DHEA på minnet hos friska och kognitivt nedsatta vuxna är dock inkonsekventa. DHEA kan förbättra minnet hos äldre patienter som har låga DHEA serumnivåer mer än hos yngre vuxna med normala DHEA-nivåer. 

I en liten klinisk prövning på människa (N = 10) upplevde vuxna män som fick DHEA 500 mg signifikanta ökningar i snabb ögonrörelse (REM) sömn strax efter sömnens början. Detta fynd tyder på att neurosteroidförändringar i hjärnan inducerade av DHEA har effekter på GABA (gamma-aminosmörsyra). Faktum är att DHEA binder till både γ-aminosmörsyra (GABA) receptorer och N-metyl-D-aspartat (NMDA) receptorer, men det är inte klart om dessa receptoraffiniteter är relaterade till dess kognitivt förbättrande effekter. 

En systematisk granskning och metaanalys fann inget stöd för DHEA som en kognitiv förstärkare hos friska äldre individer. Betydelsen av fynden begränsades av det faktum att endast tre studier uppfyllde inklusionskriterierna, alla granskade studier varade 3 månader eller kortare, och testade doser varierade endast mellan 25 och 50 mg. En separat systematisk granskning och metaanalys fann att individer med Alzheimers sjukdom hade genomgående låga serumnivåer av DHEA-S men normala DHEA-nivåer. Författarna hävdar att detta fynd överensstämmer med DHEA: s roll som ett substrat för DHEA-S-syntes och att aktiviteten av sulfatas eller andra molekylära mekanismer för DHEA-S biokonversion kan försämras hos individer med Alzheimers sjukdom. En minskning av serumnivåerna av DHEA-S kan vara associerad med olika stadier av progression eller svårighetsgrad av Alzheimers sjukdom, så att lägre DHEA-S-nivåer predisponerar för allvarligare kognitiv försämring. Ytterligare studier behövs för att avgöra om DHEA-S-nivåer ger ett tillförlitligt diagnostiskt verktyg för risken för Alzheimers sjukdom. 

I en 6-månaders randomiserad placebokontrollerad studie randomiserades omedicinerade manliga patienter med Alzheimers sjukdom till enbart DHEA (50 mg två gånger dagligen) jämfört med placebo. Efter 3 månader visade DHEA -gruppen en trend mot överlägsen kognitiv prestanda jämfört med placebogruppen som kvarstod fram till slutet av studien. I en liten öppen 4-veckors studie uppvisade 7 personer med multiinfarktdemens som fick daglig intravenös administrering av 200 mg DHEA-S signifikanta ökningar av serum- och CSF-nivåer av DHEA-S, förbättringar i dagliga aktiviteter och mindre frekventa känslomässiga störningar. Betydelsen av resultaten från båda studierna begränsas av deras lilla storlek. 

Lägre cirkulerande testosteron nivåer hos äldre män är förknippade med en ökad risk att utveckla Alzheimers sjukdom. I en 6-månaders dubbelblind, placebokontrollerad studie randomiserades 16 män med Alzheimers sjukdom och 22 friska vuxna män för att få testosteron 75 mg (i form av en dermal gel) jämfört med placebo tillsammans med sina vanliga mediciner. Den globala livskvaliteten förbättrades i både den dementa gruppen och friska kontroller. Inga signifikanta gruppskillnader hittades i slutet av studien, men milt dementa patienter som fick testosteron upplevde mindre nedgång i visuospatiala förmågor.

Biverkningar och säkerhetsproblem för DHEA och testosteron

Exogen DHEA och testosteron är förknippade med säkerhetsproblem. Mild sömnlöshet är en sällsynt biverkning av DHEA, som bör doseras på morgonen. Det är klokt att undvika DHEA när det finns en historia av godartad prostatahypertrofi eller prostatacancer. Testosterontillskott kan öka risken för hjärt-kärlsjukdom, stroke och prostatacancer. Det är klokt att rådgöra med din läkare innan du börjar DHEA eller testosteron.

En lovande start men fler studier behövs

Stora prospektiva placebokontrollerade studier behövs för att ytterligare karakterisera de potentiella kognitiva förbättrande effekterna av DHEA hos både friska individer och individer med Alzheimers sjukdom eller multiinfarktdemens för att bestämma säkra, optimala doseringsstrategier.

Referenser:

1. Martínez-Mota, L., Förhållandet mellan androgenbrist och minnesförsämring vid åldrande och Alzheimers sjukdom. Actas Esp Psiquiatr, 2017. 45 (5): s. 227-47.
2. Friess, E., et al., DHEA-administrering ökar snabb ögonrörelsesömn och EEG -effekt i sigmafrekvensområdet. American Journal of Physiology-Endocrinology and Metabolism, 1995. 268 (1): s. E107-E113.
3. Nguyen, T.-V., et al., Dehydroepiandrosteron påverkar arbetsminnet genom att forma kortiko-hippocampal strukturell kovarians under utvecklingen. Psychoneuroendocrinology, 2017. 86: s. 110-121.
4. Evans, J.G., et al., Dehydroepiandrosteron (DHEA) tillskott för kognitiv funktion hos friska äldre människor. Cochrane-databas för systematiska recensioner, 2006 (4).
5. Pan, X., et al., Dehydroepiandrosteron och dehydroepiandrosteronsulfat vid Alzheimers sjukdom: en systematisk granskning och metaanalys. Gränser inom åldrande neurovetenskap, 2019. 11: s. 61.
6. Wolkowitz, O.M., et al., DHEA-behandling av Alzheimers sjukdom: en randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad studie. Neurology, 2003. 60 (7): s. 1071-1076.
7. Azuma, T., et al., Effekten av administrering av dehydroepiandrosteronsulfat till patienter med multiinfarktdemens. Journal för neurologiska vetenskaper, 1999. 162 (1): s. 69-73.
8. Lv, W., et al., Låg testosteronnivå och risk för Alzheimers sjukdom hos äldre män: en systematisk översyn och metaanalys. Molekylär neurobiologi, 2016. 53 (4): s. 2679-2684.
9. Ford, A.H., et al., Könshormoner och incidentdemens hos äldre män: Studien hälsa hos män. Psychoneuroendocrinology, 2018. 98: s. 139-147.
10. Lu, P.H., et al., Effekter av testosteron på kognition och humör hos manliga patienter med mild Alzheimers sjukdom och friska äldre män. Arkiv för neurologi, 2006. 63 (2): s. 177-185.
11. Sheridan, P. J. Androgenreceptorer i hjärnan: vad mäter vi? Endocr Rev. 1983; 4 (2): 171-8.